升恭 科技日報記者 王春
近日，華東理工大學(xué)生物工程學(xué)院全舒教授團隊聯(lián)合清華大學(xué)薛毅教授團隊與國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（上海）設(shè)施吳斌博士，在分子伴侶蛋白的作用機制解析方面取得了重要進展。相關(guān)成果以“ATP非依賴型分子伴侶Spy的底物釋放機制研究”為題發(fā)表在《自然-通訊》上，首次從動力學(xué)與結(jié)構(gòu)層面對分子伴侶Spy的底物釋放作用機制進行了解析。
蛋白質(zhì)錯誤折疊與聚集沉淀與人類的多種疾病密切相關(guān)。分子伴侶是幫助蛋白正確折疊、抑制蛋白聚集沉淀、介導(dǎo)錯誤折疊蛋白降解的重要因子，掌握分子伴侶的作用機制，對于以分子伴侶為基礎(chǔ)的新型疾病治療手段的開發(fā)與優(yōu)化具有至關(guān)重要的作用。
分子伴侶Spy是一種較為原始的折疊型分子伴侶。全舒教授于2011年首次確立了Spy的分子伴侶功能并解析了其晶體結(jié)構(gòu)，又在2014年以Spy為研究對象闡明了分子伴侶的結(jié)構(gòu)靈活性與分子伴侶活性的相關(guān)性。隨后，全舒團隊在2020年與2021年又分別對Spy的抗聚集沉淀機制與生理底物進行了解析與鑒定。但至今為止，人們?nèi)圆磺宄肿影閭HSpy如何不消耗能量而釋放底物蛋白。
研究人員結(jié)合生物膜層反射光干涉、核磁共振及分子動力學(xué)模擬等手段研究發(fā)現(xiàn)，分子伴侶Spy的N末端無序區(qū)域（1-28位氨基酸殘基區(qū)域）能夠動態(tài)性地同Spy的底物結(jié)合表面進行分子內(nèi)相互作用，這會造成與底物蛋白的競爭，從而促進底物蛋白從Spy表面釋放。此項工作不但拓展了分子伴侶內(nèi)在無序區(qū)域的功能，也回答了困惑領(lǐng)域內(nèi)多年的ATP非依賴型分子伴侶如何不借助外界能量輸入和明顯構(gòu)象變化而完成工作循環(huán)的問題。同時，Spy特殊的底物釋放分子機制也將為合成生物學(xué)中的人工分子伴侶元件的設(shè)計與開發(fā)提供重要理論參考。
此項研究獲得國家自然科學(xué)基金委、北京市結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心和清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、上海市細(xì)胞代謝光遺傳學(xué)技術(shù)前沿科學(xué)研究基地的經(jīng)費支持。
標(biāo)簽： 分子伴侶蛋白
