(相關(guān)資料圖)
世居高原的藏族人群是研究人類如何適應(yīng)極端環(huán)境的理想人群。過去對藏族高原適應(yīng)遺傳機(jī)制的研究主要聚焦人體對高原低壓低氧環(huán)境的適應(yīng)，并發(fā)現(xiàn)了多個低氧適應(yīng)基因，如編碼低氧誘導(dǎo)因子-2的EPAS1基因。然而，在高原環(huán)境中，除了低壓低氧這個脅迫因素外，高原紫外輻射是另一個重要的環(huán)境脅迫因素。
眾所周知，人類適應(yīng)紫外輻射的通常機(jī)制是增加皮膚黑色素的產(chǎn)生，以抵御強(qiáng)紫外線可能帶來的輻射損傷。相應(yīng)的，生活在赤道附近高紫外區(qū)的非洲和亞洲南部地區(qū)（如東南亞大陸和島嶼）人群基本上都擁有較深的原膚色（不受陽光照射的部位，如腋下和臀部）來抵御紫外輻射。青藏高原上紫外輻射強(qiáng)度遠(yuǎn)高于平原地區(qū)。例如，西藏日喀則地區(qū)的年平均紫外輻射強(qiáng)度是同緯度西南低海拔地區(qū)的2倍以上，甚至靠近赤道的東南亞國家（如柬埔寨）的紫外輻射強(qiáng)度還要高。同樣，世居高原的藏族人群也擁有較深的原膚色以及繼發(fā)性膚色（例如手背），但強(qiáng)紫外刺激下的深膚色是否可以遺傳及其適應(yīng)的遺傳機(jī)制仍然是未解之謎。
我所宿兵課題組與西藏大學(xué)醫(yī)學(xué)院和鄭州大學(xué)等單位合作，通過對藏族群體全基因組數(shù)據(jù)的分析，發(fā)現(xiàn)了參與機(jī)體黑色素合成的基因GNPAT在藏族人群中存在很強(qiáng)的達(dá)爾文正選擇信號。位于該基因上游的一個增強(qiáng)子調(diào)控元件發(fā)生了點(diǎn)突變（rs75356281），其衍生等位基因頻率在藏族人群中達(dá)58%，而在世界其他人群中的比例僅為0-18%，說明長期的自然選擇導(dǎo)致了這個突變在藏族人群中的富集。遺傳相關(guān)性分析的結(jié)果顯示，rs75356281在藏族人群中與原膚色（臀部）和繼發(fā)性膚色（手背）均存在顯著的相關(guān)性。體外細(xì)胞功能試驗(yàn)證實(shí)該突變導(dǎo)致了轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的改變和增強(qiáng)子活性的改變。在實(shí)驗(yàn)室定量紫外照射的條件下，衍生等位基因?qū)ψ贤庹丈涞捻憫?yīng)明顯高于祖先型等位基因。進(jìn)一步的體外細(xì)胞系基因編輯實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)紫外照射處理后，純合編輯的細(xì)胞系（攜帶2個衍生等位基因）的轉(zhuǎn)錄組發(fā)生了明顯改變，導(dǎo)致1399個基因的表達(dá)發(fā)生了變化，顯著高于未照射狀態(tài)下的基因改變（僅74個基因表達(dá)改變）。進(jìn)一步研究UV照射下差異基因的互作發(fā)現(xiàn)，GNPAT可能通過過氧化物酶體中的CAT和ACAA1等連接黑色素合成通路中的色素基因誘導(dǎo)黑色素生成。
綜合上述遺傳學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，他們認(rèn)為在自然選擇的作用下，GNPAT基因在藏族人群中發(fā)生了適應(yīng)性突變的富集。這個適應(yīng)性突變導(dǎo)致藏族人群黑色素合成能力的增強(qiáng)和膚色變深（包括原膚色和繼發(fā)膚色）。特別是在紫外照射條件下，藏族人群的曬黑能力顯著增強(qiáng)，以適應(yīng)高原上的強(qiáng)紫外輻射。研究成果于2022年9月26日發(fā)表于國際知名學(xué)術(shù)刊物《美國科學(xué)院院報》（PNAS）。論文網(wǎng)頁鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2200421119
論文的第一作者為中國科學(xué)院昆明動物研究所楊召輝博士，共同第一作者包括西藏大學(xué)白彩娟、鄭州大學(xué)蒲有偉、遵義醫(yī)學(xué)院孔慶宏和中國科學(xué)院昆明動物研究所郭永博。通訊作者為中國科學(xué)院昆明動物研究所宿兵研究員、楊召輝博士和祁學(xué)斌博士。該研究課題得到了國家自然科學(xué)基金委、中科院先導(dǎo)專項(xiàng)、河南省科技廳、鄭州大學(xué)和遺傳資源與進(jìn)化國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的資助，以及國家超級計(jì)算鄭州中心的支持。
世界人群膚色比較（AFR-非洲，CAM-柬埔寨，TBN-藏族，CHN-漢族，EUR-歐洲）
